Stabilitätsuntersuchungen

---

Hinweise der Arbeitsgruppe


Änderung der Lagerungsbedingungen

Die revidierte ICH-Richtlinie „Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2)” http://www.ich.org/pdfICH/Q1A(R2)Step4.pdf verlangt folgende Änderung bei den Lagerungsbedingungen: 30 °C / 65 % rF statt wie bis jetzt 30 °C / 60 % rF.

Folgendes wird bezüglich Umstellung verlangt:
„It is recommended that registration applications contain data from complete studies at the intermediate storage condition 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH, if applicable, by three years after the date of publication of this revised guideline in the respective ICH tripartite region.”

Folgendes wird empfohlen:

- Umstellung an einem Stichtag innerhalb eines Jahres nach Inkraftsetzung (März 2003)
- Sicherstellung der Dokumentation der Umstellung bei allen Stabilitätsprotokollen/-berichten
- bei stabilitätskritischen Produkten Prüfung der Auswirkungen ggf. Zwischenanalyse durchführen
- Qualifizierung des Klimakammern überprüfen, gegebenenfalls neue Kalibrierung - falls nicht nötig begründen, dokumentieren
- falls auf Grund dieser Änderung Stabilität nicht mehr entspricht, wie unter „OOS-Resultate“ vorgehen
- eine Änderung der in der Schweiz registrierten Laufzeit/Lagerungsbedingung bei Abweichungen bei dieser Bedingung ist nicht zwingend nötig, muss aber geprüft werden
- Falls ein Stabilitätstrend beobachtet wird, so soll er gemäss der ICH-Richtlinie „Note for Guidance on Evaluation of Stability Data“ http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/042002.pdf bewertet werden.


Follow-up Stabilität
- Die ICH-Richtlinien enthalten keine bindenden Vorschriften für die Follow-up Stabilitätsuntersuchungen
- Die WHO Richtlinien schlagen für Follow-up Stabilitäten folgendes vor:
“Guidelines for stability testing of pharmaceutical products containing well established drug substances in conventional dosage forms“ 3.1 „Test samples“
http://www.who.int/medicines/strategy/quality_safety/%20annex5_trs863.doc

- Empfehlungen:
o Jährliche Stabilitätsuntersuchungen sind nicht zwingend nötig
o Bei beschränkten Ressourcen ist es sinnvoll, sich auf kritische oder neue Produkte zu konzentrieren
o Die Basisstabilität anhand von mindestens drei Chargen muss belegt sein
o Bei instabilen und bezüglich Stabilität nicht genügend charakterisierten Produkten soll eine jährliche Follow-up Untersuchung durchgeführt werden
o Falls das Stabilitätsprofil eine gute Stabilität belegt, kann die Prüffrequenz vermindert werden
o Spätestens alle 5 Jahre soll immer eine Follow-up Stabilitätsuntersuchung eingeleitet werden
o Bei potentiell instabilen Produkten und falls die Stabilität wissenschaftlich nicht gut abgesichert ist, soll in den ersten 3-5 Jahren nach Produktionsbeginn jährlich eine Charge in die Follow-up Stabilität eingelagert werden. Danach kann auf Grund der Datenlage gegebenenfalls die Frequenz vermindert werden.
o Die FDA verlang jedoch immer jährliche Follow-up Studien
o Das Prüfprotokoll kann im Sinne eines Matrixdesign angelegt werden, so dass nur die kritischen Prüfpunkte jährlich untersucht werden
o Wesentlich ist, dass die Stabilitätsprotokolle auch eingehalten werden - Auslassungen sind zu begründen.
o Der effektive Einsatz der oft beschränkten Ressourcen ist wohl zu überlegen - es ist besser, weniger richtig zu machen als viel mit fragwürdigen Resultaten (die dann auch von den Behörden kritisch hinterfragt werden)
o Bei GMP-Inspektionen könnnen die entsprechenden Verfahren, Protokolle und Resultate überprüft werden

OOS-Resultate bei Stabilitätsuntersuchungen
- Für OOS-Resultat sollte eine SOP vorliegen, die für die analytischen Abklärungen konform mit der SOP für OOS-Resultate bei der Freigabe sein soll
- Falls die analytischen Abklärungen das OOS-Resultat bestätigen, muss eine Risikoanalyse eingeleitet werden. Eine klare Bewertung und Dokumentation der Abweichung ist immer nötig.
- Gegebenfalls sind die Rückstellmuster und weitere Muster von möglichst lange unter den empfohlenen Lagerbedingungen gelagerten Chargen zu untersuchen.
- Zusätzliche Stresstest verschiedener Chargen können eventuell zeigen, ob das Problem für eine bestimmten Charge charakteristisch ist
- Falls die Risikoanalyse ergibt, dass das Medikament in dieser Form für den Patienten nicht unbedenklich ist, so sind umgehend die Behörden zu benachrichtigen und es ist abzuklären, ob ein Chargenrückruf nötig ist
- Falls die Abweichung bei Untersuchungen festgestellt werden, die bei der Zulassung im Commitment enthalten waren, so sind die Behörden unverzüglich zu informieren
- Falls die Abweichung als geringfügig klassifiziert werden kann, so kann der nächste Untersuchungszeitpunkt abgewartet werden.

Wechsel von Spezifikationen und Prüfverfahren während laufenden Stabilitätsuntersuchungen
- Der Wechsel der Spezifikationen oder Prüfverfahren ist im Stabilitätsbericht und in den Resultattabellen zu dokumentieren
- Die neue Methode muss als stabilitätsindizierend validiert sein
- Die alte und die neue Methode müssen an mehreren, vorzugsweise stärker zersetzten Mustern verglichen werden
- Die Änderung ist den Behörden zu melden, eine wissenschaftliche Begründung für die Änderung muss eingereicht werden
- Die Laufzeit muss überprüft werden - werden die Spezifikationen am Ende der Laufzeit noch erfüllt?
- Falls beim Wechsel der Prüfverfahren neue Befunde erhoben werden (z.B. Erfassung neuer Verunreinigungen grösser 0.1 % beim Wechsel von DC auf HPLC), so ist zu prüfen, ob die registrierten Spezifikation noch eingehalten werden können. Falls dies nicht der Fall ist müssen Abklärungen über die neuen Befunde durchgeführt werden (z.B. Abschätzung der Toxizität von Verunreinigung) und die Behörden müssen informiert werden
- Bei neue auftauchenden Verunreinigungen abklären, ob es Nebenprodukt der Synthese des Wirkstoffs, Verunreinigung von pharmazeutischen Hilfsstoffen oder Zersetzungsprodukt sind.

Stabilitätsspezifikationen/Prüfverfahren
- Die Spezifikationen der Pharmakopöen müssen während der ganzen Laufzeit eingehalten werden. In der USP sind bei den Gehalten von Arzneimitteln meist 90 bis 110 % angegeben. Die USP kennt keine Unterschiede zwischen Freigabe und Laufzeitspezifikationen, wie sie in Europa üblich sind.
- Falls die Stabilitätsspezifikationen speziell im Bezug auf Verunreinigungen gegenüber den Freigabespezifikation erweitert sind muss belegt werden, dass kein zusätzliches toxikologisches Risiko auftritt (z.B. Bezug auf Daten der Präklinik). Die Festlegung aus toxikologischer Sicht muss wissenschaftlich begründete werden (durch Toxikologen!).
- Eine Massenbilanz sollte zu einem plausiblen Ergebnis führen